L'attivazione della cofilina 1 previene i difetti nell'allungamento e nella guida degli assoni indotti dall'alfa extracellulare

Scientific Reports volume 5, numero articolo: 16524 (2015) Citare questo articolo

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La neurogenesi compromessa nell'adulto e la lesione traumatica degli assoni contribuiscono alla gravità delle malattie neurodegenerative. L'alfa-sinucleina, una proteina citosolica coinvolta nella malattia di Parkinson, potrebbe essere rilasciata dai neuroni, suggerendo un ruolo dell'alfa-sinucleina secreta in eccesso nell'insorgenza e nella diffusione della patologia. Qui forniamo la prova che l'esposizione a lungo termine di neuroni giovani all'alfa-sinucleina extracellulare ostacola l'allungamento degli assoni e la rotazione del cono di crescita. Mostriamo che il turnover dell'actina e la velocità di movimento delle onde di actina lungo l'assone sono alterati, a causa dell'inattivazione della cofilina indotta dall'alfa-sinucleina. Dopo la distruzione laser dei microfilamenti, la guarigione degli assoni è favorita dall'aumento della fosforilazione della cofilina, tuttavia, in momenti successivi; prevale il difetto di estensione dei neuriti, venendo meno la regolazione dell'attività della cofilina. È importante sottolineare che la sovraespressione della forma attiva di cofilina nei neuroni esposti all'alfa-sinucleina è in grado di ripristinare il movimento delle onde di actina, l'allungamento fisiologico degli assoni e la rotazione del cono di crescita. Il nostro studio rivela le basi molecolari dei deficit guidati dall’alfa-sinucleina nella crescita e nella migrazione dei neuroni neonati e nell’allungamento e nella rigenerazione dei neuroni adulti.

Forme rare di malattia di Parkinson (PD) derivanti da mutazioni dell'alfa-sinucleina (Syn) o da un'aumentata espressione di Syn wild-type (wt) sono caratterizzate da esordio precoce e ereditarietà autosomica dominante, che implicano Syn nella patogenesi della malattia1,2 . I livelli di Syn possono anche avere un ruolo nella patogenesi della malattia di Parkinson sporadica; Recentemente sono stati identificati polimorfismi nucleotidici altamente associati alla malattia di Parkinson e che influenzano i livelli di Syn alterando la trascrizione genica o la stabilità dell'mRNA3,4. La rilevazione della Syn nel liquido cerebrospinale e nel plasma5 ha aperto il campo allo studio dei meccanismi non autonomi delle cellule nella malattia di Parkinson. Gli innesti dopaminergici sani impiantati nello striato subiscono una degenerazione accompagnata da corpi di Lewy contenenti Syn, suggerendo un potenziale ruolo della Syn extracellulare secreta nell'insorgenza del disturbo6,7. Uno studio molto recente ha fornito evidenze del trasferimento di Syn da un'inoculazione intrastriatale alle cellule riceventi, portando alla propagazione della patologia lungo i circuiti interneuronali8. Oltre all'aumento dell'espressione e del rilascio di Syn dovuto alla moltiplicazione del gene Syn, qualsiasi forma di lesione cerebrale o morte cellulare durante la neurodegenerazione può promuovere il rilascio di Syn cellulare monomerico. Nei modelli PD di sovraespressione di Syn, la perdita di neuroni dopaminergici è preceduta da cambiamenti degenerativi negli assoni e nei terminali striatali, suggerendo che la patologia indotta da Syn colpisce prima gli assoni e i terminali e i corpi cellulari sono coinvolti da un meccanismo di morte. Stadi distinti della malattia possono essere imitati dal decorso temporale delle alterazioni che si verificano negli animali trattati con Syn9.

Tuttavia, i deficit precoci nello sviluppo e nella funzionalità neuronale provocati dalla presenza di alti livelli di Syn extracellulare non sono stati ancora studiati.

La neurogenesi adulta è influenzata nell'invecchiamento cerebrale e nelle malattie neurodegenerative10,11, aumentando la gravità della patologia a causa della perdita neuronale. Una diminuzione della neurogenesi dell'ippocampo è stata riscontrata sia nei pazienti con PD che nei modelli animali con PD12,13,14. L'allungamento e la guida degli assoni sono processi fondamentali per la corretta migrazione, integrazione e connettività dei neuroni in via di sviluppo, processi che sono finemente regolati dal turnover dell'actina e dall'attività delle proteine ​​leganti l'actina.

L'interazione tra Syn e actina è stata suggerita da una co-localizzazione osservata in due linee cellulari neuronali15 e dalla disregolazione dei livelli di actina osservata nei modelli di PD di D. melanogaster e C. elegans16,17. È stato dimostrato che Syn interagisce direttamente con l'actina in vitro e influenza la dinamica dell'actina nelle cellule viventi e nei neuroni in coltura18. È stato scoperto che la Syn monomerica extracellulare ad alto dosaggio, come la forma mutante A30P della Syn, compromette la dinamica dell'actina attraverso la stabilizzazione dei microfilamenti mediata dalla fosforilazione della cofilina 119. Un equilibrio alterato dell'attività della cofilina 1 dovuto alla disregolazione delle chinasi e delle fosfatasi che controllano lo stato di fosforilazione della cofilina 1 è stato associato alla neurodegenerazione. È stato riscontrato un aumento dell'inattivazione/fosforilazione della cofilina 1 con l'età e nella malattia di Alzheimer a causa dell'inattivazione delle fosfatasi Slingshot 120. È stato dimostrato che il peptide beta-amiloide diminuisce la fosforilazione della cofilina a basse dosi, promuovendo la formazione di bastoncini di actina21 e inattiva la cofilina attraverso la chinasi del dominio LIM (LIMK) a dosi più elevate, contribuendo alla polimerizzazione dell'actina22. Mancanza di serina/treonina-proteina chinasi ripetuta ricca di leucina (LRRK), o LRRK mutante incapace di legare la proteina chinasi A (PKA), aumento della fosforilazione della cofilina PKA-dipendente, con conseguente sinaptogenesi e trasmissione anormali23.