Un nuovo promettente bersaglio farmacologico per le malattie autoimmuni e allergiche

Uno studio condotto da ricercatori del Babraham Institute in collaborazione con il Wellcome Sanger Institute ha scoperto come le variazioni in una regione del genoma denominata “materia oscura” non codificante proteine ​​potrebbero rendere i pazienti suscettibili a complesse malattie autoimmuni e allergiche come la malattia infiammatoria intestinale. Lo studio sui topi e sulle cellule umane rivela un interruttore genetico chiave che aiuta le risposte immunitarie a rimanere sotto controllo.Pubblicato il 13 maggio sull'importante rivista scientifica Nature, la ricerca, che prevede collaborazioni con istituti di ricerca nel Regno Unito e in tutto il mondo, identifica un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie infiammatorie.

Negli ultimi 20 anni, la base genetica della suscettibilità alle malattie autoimmuni e allergiche complesse, come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, il diabete di tipo 1 e l'asma, è stata ristretta a una particolare regione del cromosoma 11. Questo lavoro ha coinvolto grandi studi di associazione su scala genomica (GWAS), un confronto "individuare le differenze" su tutto il genoma tra i genomi di individui con o senza malattia, per evidenziare regioni di variazione nel codice del DNA. Ciò può identificare potenziali cause genetiche e rivelare possibili bersagli farmacologici.

Tuttavia, la maggior parte delle variazioni genetiche responsabili della suscettibilità alle malattie immunitarie e allergiche complesse sono concentrate all'interno di regioni del genoma che non codificano proteine, la "materia oscura" del genoma. Ciò significa che non sempre esiste un chiaro bersaglio genetico per ulteriori indagini e lo sviluppo di trattamenti.

I recenti progressi negli approcci basati sul sequenziamento hanno dimostrato che questi cambiamenti genetici associati alla malattia sono concentrati all’interno di regioni del DNA chiamate potenziatori, che agiscono come interruttori per regolare con precisione l’espressione dei geni. Ulteriori sviluppi tecnologici hanno permesso agli scienziati di mappare le interazioni fisiche tra diverse parti remote del genoma in 3D, in modo da poter collegare potenziatori nelle regioni non codificanti con il loro gene bersaglio.

Per ottenere informazioni dettagliate sulle malattie infiammatorie, un ampio team di ricercatori ha utilizzato questi metodi per studiare un’enigmatica regione non codificante per le proteine ​​del genoma le cui variazioni genetiche sono associate a un aumento del rischio di malattie immunitarie. Hanno identificato un elemento potenziatore necessario ai "custodi della pace" del sistema immunitario e ai mediatori della risposta immunitaria, le cellule T regolatorie (Treg), per bilanciare una risposta immunitaria.

"Il sistema immunitario ha bisogno di un modo per prevenire reazioni a sostanze innocue proprie ed estranee e le cellule Treg svolgono un ruolo vitale in questo", ha affermato il ricercatore capo e leader del gruppo del Babraham Institute, il dottor Rahul Roychoudhuri. "Sono anche fondamentali per mantenere l'equilibrio nel sistema immunitario, in modo che le nostre risposte immunitarie siano tenute sotto controllo durante le infezioni. Le Treg rappresentano solo una piccola percentuale delle cellule che compongono il nostro sistema immunitario completo, ma sono essenziali; senza di loro noi muoiono per eccessiva infiammazione. Nonostante questo ruolo importante, ci sono poche prove che colleghino inequivocabilmente le variazioni genetiche che rendono alcuni individui suscettibili alle malattie infiammatorie ai cambiamenti nella funzione delle cellule Treg. Si scopre che le regioni non codificanti le proteine ​​ci hanno fornito l'opportunità di affrontare questa importante questione sul campo."

L’evoluzione ha dato una mano ai ricercatori. I ricercatori hanno sfruttato un approccio chiamato sintesi condivisa, in cui non solo i geni vengono conservati tra le specie, ma un'intera sezione del genoma. È simile a trovare parte della tua collezione di libri duplicata nella casa del tuo vicino, compreso l'ordine in cui sono disposti sullo scaffale.

Hanno usato questa somiglianza genomica per tradurre ciò che era noto sul potenziatore nel genoma umano e trovare la regione corrispondente nei topi. Hanno poi esplorato l’effetto biologico della rimozione del potenziatore utilizzando modelli murini.

I ricercatori hanno scoperto che l'elemento potenziatore controlla l'espressione di un gene nelle cellule Treg, che codifica per una proteina chiamata GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant). Hanno dimostrato che l’eliminazione di questo elemento potenziatore causava la perdita della proteina GARP nelle cellule Treg e una risposta incontrollata a un’infiammazione innescata del rivestimento del colon. Ciò ha dimostrato che il potenziatore è necessario per la soppressione della colite mediata da Treg, con un ruolo per la proteina GARP nel controllo del sistema immunitario.