Topografia delle associazioni tra fattori di rischio cardiovascolare e perdita di mielina nel cervello umano che invecchia

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 392 (2023) Citare questo articolo

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La nostra conoscenza dei meccanismi alla base della vulnerabilità della microstruttura della sostanza bianca del cervello ai fattori di rischio cardiovascolare (CVRF) è ancora limitata. Abbiamo utilizzato un protocollo quantitativo di risonanza magnetica (MRI) in un unico centro per studiare l'associazione trasversale tra CVRF e proprietà del tessuto cerebrale dei tratti di sostanza bianca in un'ampia coorte residente in comunità (n = 1104, fascia di età 46-87 anni) anni). L'ipertensione arteriosa era associata a indici MRI di densità assonale e mielinica più bassi, parallelamente a un contenuto di acqua extracellulare più elevato. L’obesità ha mostrato associazioni simili, anche se con differenze nella mielina solo nei partecipanti di sesso maschile. Le associazioni tra CVRF e microstruttura della sostanza bianca sono state osservate prevalentemente nei tratti limbici e prefrontali. Ulteriori fattori genetici, di stile di vita e psichiatrici non hanno modulato questi risultati, ma l’attività fisica da moderata a vigorosa è stata collegata a un contenuto di mielina più elevato indipendentemente dai CVRF. I nostri risultati completano i cambiamenti correlati alla CVRF precedentemente descritti nelle proprietà di diffusione dell’acqua nel cervello che puntano verso la perdita di mielina e la neuroinfiammazione piuttosto che la neurodegenerazione.

Nonostante i grandi progressi nella quantificazione degli effetti dei fattori di rischio cardiovascolare individuali (CVRF) sul cervello e sul comportamento, la nostra conoscenza dei meccanismi neurobiologici sottostanti e delle interazioni con fattori genetici, ambientali e di stile di vita modificabili è ancora limitata. In particolare nel contesto dell'aumento della longevità, la questione dell'impatto potenzialmente differenziale dell'accumulo di CVRF associato all'invecchiamento sulla microvascolarizzazione e sul parenchima del cervello rimane controversa.

Tradizionalmente, le CVRF sono spesso associate alla malattia dei vasi cerebrali grandi e piccoli (cSVD), che determina esiti negativi sulla salute degli individui1. Uno dei caratteristici correlati diagnostici dell'imaging cerebrale del cSVD correlato alla CVRF rilevabile nella risonanza magnetica (MRI) è il carico di iperintensità della sostanza bianca (WMH)2. A livello microstrutturale le WMH mostrano caratteristiche istologiche eterogenee tra cui vari gradi di demielinizzazione, perdita di oligodendrociti, degenerazione assonale, astrogliosi ed edema parenchimale2,3. Allo stesso modo, la topologia della distribuzione della WMH nel cervello - periventricolare rispetto a quella sottocorticale - è collegata alle proprietà istologiche differenziali della WMH e ai conseguenti fenotipi clinici3,4.

Le restanti caratteristiche della cSVD - lacune, spazi perivascolari allargati, microsanguinamenti cerebrali, microinfarti corticali e sottocorticali - completano l'eterogenea panoplia fisiopatologica e spiegano la marcata eterogeneità delle manifestazioni cliniche1,5. La presentazione clinica della cSVD va ben oltre l'associazione stabilita tra WMH nelle proiezioni fronto-sottocorticali, disfunzioni esecutive e motorie4,6,7 suggerisce l'implicazione di aree corticali coinvolte nel linguaggio, nella memoria e nella visione8. L'ipertensione arteriosa è, insieme all'infiammazione cronica, al diabete, al fumo e all'arteriosclerosi, tra i CVRF con la più forte evidenza empirica di un impatto sulla WMH nelle cSVD, mentre il sesso femminile è un fattore di rischio accertato per microinfarti e lacune (per la revisione vedere rif. 1) .

Data l’importanza in costante crescita per la salute pubblica del declino cognitivo associato all’invecchiamento, numerosi studi epidemiologici condotti in comunità e su coorti clinicamente accertate si sono concentrati sull’impatto dell’invecchiamento sulla sostanza bianca del cervello (WM). Tuttavia, in particolare negli studi su larga scala, ci sono delle carenze rispetto al fatto di fare affidamento sui CVRF auto-riferiti9 o di non includere affatto i CVRF10,11. Esistono anche sfide metodologiche che riguardano l'interpretazione neurobiologica dei risultati ottenuti dai dati MRI: l'uso di immagini MR FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) convenzionali come misure della demielinizzazione delle fibre è dibattuto2,12,13. La sensibilità delle misure MRI basate su tensori della diffusione dell'acqua agli effetti delle proprietà delle fibre WM sui cambiamenti cognitivi rimane poco chiara14. I recenti tentativi di utilizzare mappe di rapporti MRI pesate in T1/T2 per studiare gli effetti, ad esempio, dell'esercizio aerobico15 o dell'apolipoproteina ε4 (ApoE4)16 sono ostacolati dalla relazione poco chiara tra queste mappe di rapporti e il contenuto di mielina nella WM e dalle imprecisioni dovute a imperfezioni hardware (es. disomogeneità spaziale del campo di trasmissione a radiofrequenza B1+17). Di conseguenza, lo studio dei cambiamenti legati all’invecchiamento nelle fibre della WM nelle coorti che vivono in comunità rimane impegnativo18,19.